长期用药的安全性

“药安不安全”其实是两个不同的问题。第一个是吃几个星期，身体的指标会动多少；第二个是连吃十几年，会不会换来别的病。这两个问题需要完全不同的研究设计。

回答第一个问题的主力是随机对照试验：把人随机分到用药组和安慰剂组，两组的其他条件靠随机化拉平，于是指标之差可以归给药。代价是时间短——一项 2025 年的网络元分析纳入 102 项这类试验，中位随访只有 7 周（四分位距 5–9 周）。随机化解决的是“谁跟谁比”，解决不了“半年以后怎样”。

回答第二个问题的主力是登记数据库研究：把全国的处方记录和住院诊断接起来，跟着人走十年。好处是能看见心梗、卒中这类少见事件，代价是没有随机化——本来就更需要吃药的人，和不吃药的人，在年龄、病情、生活方式上都可能不同，这叫混杂。

所以两类证据常常打架：随机试验说“影响很小”，登记研究说“风险升高”。打架不是谁在撒谎，而是它们本来就在回答不同的问题。把它们当成互相否决的两份判决，是这个话题上最常见的误读。

2025 年那项网络元分析（102 项试验，22 702 人）给出的儿童青少年数字是这样的。与安慰剂相比，收缩压（心脏收缩时动脉里的最高压力）升高 1.07 mmHg（托莫西汀）到 1.81 mmHg（哌甲酯）；舒张压（心脏舒张时的最低压力）升高 1.93 mmHg（安非他明类）到 2.42 mmHg（哌甲酯）；脉搏加快 2.79 次/分（维洛沙嗪）到 5.58 次/分（托莫西汀）。作为参照，用血压计给成人量一次，读数的自然波动就有好几个毫米汞柱。另一份权威综述给出的成人平均值是心率 +5.7 次/分、收缩压 +2.0 mmHg。

成人方向一致，但证据确定性多被评到“极低”——因为成人试验几乎只有安慰剂对照，网络是星形的，两两比较全靠间接推算。方向对，幅度别太当真。

真正值得注意的是两件事。

第一，换一个药，未必换一种风险。同一批试验里的头对头比较发现，安非他明类、赖右苯丙胺、哌甲酯相对于托莫西汀或维洛沙嗪，在血压和心率的抬升幅度上没有统计学显著差异，儿童和成人两个年龄组都如此。也就是说，把“换成非兴奋剂”当成躲开心血管影响的办法，证据上不成立。这项研究的原话是：临床医生应当监测任何药物治疗下的血压和心率，而不只是兴奋剂。

第二，平均数会替个体说话太满。美国儿科学会 2019 年指南指出，兴奋剂平均只让心率增加 1–2 次/分、血压增加 1–4 mmHg，“轻微且临床意义不大”；但它紧接着说，有 5%–15% 的人会出现明显得多的升高，因此仍建议监测这些生命体征。网络元分析也报告，多种药物与更高的血压、心率“异常值率”相关——意思是，多数人纹丝不动，少数人跳得很高，而平均值把这两群人压成了一个看起来人畜无害的数字。

规律由此成形：短期效应小、方向一致、个体差异大。这三条合起来，指向的不是“不用管”，而是“管，但管的是人，不是平均数”。

心电图（ECG）记录心脏的电活动，看的是传导，不是压力。常被提到的三个指标是 PR 间期（心房到心室开始收缩的传导时间）、QRS 波群（心室去极化，即心室收缩的电启动）和 QTc 间期（心室收缩并复原的总时间，已按心率校正）。其中 QTc 拖得太长，与一种致命性心律失常的风险相关，所以它格外容易引起紧张。

2025 年那项元分析把 ECG 作为次要结局一并评估，结果很能说明问题：托莫西汀在成人中延长 QTc 的显著结论，只在 Bazett 校正公式下成立；换成被认为更准确的 Fridericia 公式，效应消失，在儿童青少年中甚至反了过来。进一步把分析限制到 FDA 许可剂量内，另一部分效应也消失了。背后的算术很简单：QTc 要用公式把心率的影响除掉，公式选错，结论就跟着变。而可用数据只有 23 项儿童青少年试验和 9 项成人试验——比血压心率那一头少了一个量级。

再看一个更朴素的数字：在这些随机试验里，被判定为“异常”的心电图改变要么没观察到，要么发生在不到 2% 的参与者身上——尽管这些试验大多把已有心脏问题的人排除在外了。

指南给的回应因此相当克制：不建议常规做血检或心电图，除非存在临床指征。真正需要额外评估的是另外两类情形——服药前有个人心脏症状，或家族史里有猝死、心血管症状、预激综合征（心室提前激动的一条异常通路）、肥厚型心肌病、长 QT 综合征。有这些线索，先查清楚再谈开药；没有这些线索，把心电图当成例行项目，查出来的东西大概率是噪声。

一句话概括这一节：“做了检查更安全”和“有必要才检查”不是一回事，在心电图上尤其如此。

2024 年发表在《JAMA Psychiatry》上的一项巢式病例对照研究，把这个问题往前推了十年。研究者用瑞典全国登记数据，纳入 278,027 名 6–64 岁的 ADHD 患者，其中 10 388 人后来被诊断心血管疾病，按年龄、性别、日历时间匹配了 51 672 名没有心血管疾病的对照，暴露是截至 14 年的累积用药时长。

结果按“用了多久”分档：0–1 年（调整比值比 0.99，基本无差异）、1–2 年 1.09、2–3 年 1.15、3–5 年 1.27、超过 5 年 1.23。调整比值比（AOR）可以先读成“在调整了年龄性别共病等因素之后的相对倍数”，1.27 就是比不用药高约 27%。换算成每一年：14 年随访期内每多用一年，风险高 4%；而前三年每年高 8%，之后趋于平稳——风险增长集中在开始的那几年，不是无限往上爬。

再拆到具体病种，图景更清楚：高血压是主力，用药 3–5 年 AOR 1.72、超过 5 年 1.80；动脉疾病 1.65 和 1.49（后者置信区间跨过 1，不稳）。而心律失常、心力衰竭、缺血性心脏病、血栓栓塞、脑血管疾病，都没有观察到显著关联。作者推测，未见心律失常关联，可能与同时使用 β 受体阻滞剂有关，也可能因为轻度心动过速根本不会被编成心律失常诊断。

剂量这一刀也切下去了：以定义日剂量（DDD，一个药物的成人平均日维持量，用来把不同药换算到同一把尺上）衡量，只有平均剂量达到 1.5 倍 DDD 以上（约合哌甲酯 45–60 mg/天及以上）时，每多用一年的风险升高才具统计学显著。按药物分层，哌甲酯的长期关联持续存在，托莫西汀只有第一年显著——但作者自己说，这些亚组需要更大样本来复制。

这里必须补一句绝对数：该队列中心血管疾病的基线发生率是每 1000 人年 7.34 例。相对升高 27%，是落在这个基数上的。相对风险读起来吓人，绝对风险要温和得多——但高血压这一项 72%–80% 的升高，以及它长期累积的后果，正是随访监测存在的理由。

而且长期证据并不是一边倒。同一份综述提到：从儿童期开始、连续使用 10 年的兴奋剂，在这 10 年里并未增加高血压风险（只是第 8 年出现心率的小幅升高）；一项元分析也未发现 ADHD 药物治疗与猝死、卒中、心肌梗死及全因死亡之间存在显著关联——不过作者同时承认，合并估计的置信区间没有排除小幅风险升高。

于是这一节的结论只能写成三句：短期随机试验看到的效应小；长期观察看到的是相关而非因果；两者都还不够下定论。既不能承诺“绝对没有风险”，也不能把相关性研究直接说成“药导致了这些病”。

对正在长身体的孩子，家长真正会问的往往不是毫米汞柱，而是“会不会长不高”。这笔账同样有具体数字。

兴奋剂在治疗头三年，可使身高增速减少最多约 1 cm/年（约合 0.4 英寸）。托莫西汀在 6–7 岁儿童中使用两年后，身高比按治疗前身高百分位推算的预期值低约 2.7 cm。MTA 试验观察到的幅度是比预测成年身高少 1–2 cm，且集中在剂量更高、服药更规律的孩子身上；效应到治疗第三年已减弱，但没有观察到补偿性反弹。另一项 16 年随访发现，治疗期间服药天数占 50% 以上的人，平均比不足 50% 的人矮约 4.06 cm——这是一项非随机研究，作者自己也说不能据此定论。

反方向的证据同样存在：有研究报告，在停药数月之后，最终成人身高并未受到影响；托莫西汀相关的生长迟缓，通常在治疗 1–2 年出现，到第 2–3 年平均回到预期轨迹。

把两组数字放在一起，能看出一个模式：缺口主要发生在治疗早期、可测量、随时间减弱，而最终身高未必受累。这不等于“无所谓”——1–2 cm 是真的——而是说它属于“可以在过程中被看见并处理”的那类风险，不属于“十年后才发现”的那类。

食欲是这条链的上游。2024 年一份纳入 66 项研究、9508 人的系统综述给出：ADHD 治疗使食欲下降的发生率是对照组的 2.77 倍（合并研究的连续指标上也有一致效应）。所以下面这套监测顺序是有逻辑的——先盯食欲，再盯体重，再盯身高：

身高每 6 个月量一次；体重在 10 岁及以下每 3 个月量一次，10 岁以上在开始治疗后第 3、6 个月各量一次，之后每 6 个月一次（有担忧时更频繁），成人每 6 个月一次。如果出现有临床意义的体重下降，办法是把药放在进餐时或餐后服、在药效消退的清晨或夜里补高热量加餐、必要时安排计划性停药。如果孩子的身高已经达不到同龄预期，可以考虑在寒暑假安排一段计划性的停药期。身高体重跌破关键阈值时转诊儿科内分泌。成人若因药物出现明显体重变化，做法是换药。

需要强调：这一整套是通用监测规则，不是给任何个人的处方或停药建议。是否开始、加量、换药或停药，应当由熟悉 ADHD 的临床人员与患者或家属共同决定。另外，胍法辛与可乐定不能骤停——突然停药可观察到反跳性高血压，必须逐步减量。

如果把长期用药的失败案例排个序，第一位通常不是血压升高，而是人先不见了。

2024 年一项跨国研究用统一分析方案，整合 9 个国家和地区 2010–2020 年的处方数据，纳入 1,229,972 名新开始用药者。这里的“中断”定义为两次配药间隔 ≥180 天（之所以定 180 天，是因为这些国家里单张处方最长有效期多为 90 天，180 天足以捕捉有临床意义的断档；间隔在 180 天以内换药不算中断）。

结果是：开始治疗一年后，仍在治疗的只有 65% 的儿童、47% 的青少年、39% 的年轻成人、48% 的成人；到第五年，只剩 24%、9%、10%、15%。而停药比例的峰值，稳定地出现在 18–19 岁，在所有有足够成人数据的国家都一样。

这个年龄恰好是儿科服务转到成人精神卫生服务的窗口。既往研究反复报告这次交接体验糟糕，是治疗中断的已知原因之一。年轻人自己给出的理由是：没有人帮忙管药、把 ADHD 当成童年或学业阶段的毛病、副作用、觉得没效果、担心依赖，以及离校、换工作等生活变化之后觉得“不再需要了”。

关键的一点是：这个停药率远高于同期 ADHD 症状随年龄自然缓解的比例。也就是说，多数断药不是“病好了”，而是“治疗断了”。有数据估计，12 个月观察期内平均服药天数只有儿童 136 天、成人 230 天——一半以上的日子里，药不在手里。

不过故事还有另一面。传统的生存分析只看“首次中断”，一旦断过就永远算作停药；而允许断后重新入组的覆盖率算法（PPC）显示，五年后被治疗覆盖的比例是儿童 50%–60%、青少年与成人 30%–40%——大约是前者的 2–4 倍。“用药—停药—再用药”才是常态。这既可能反映症状本身的波动，也可能反映医疗系统的支持不足，两者都真实存在。

顺带说清长期疗效这件事：随机试验的证据在拉长之后会打折扣——有随访试验提示长期用药仍然有效，但效应量小于短期试验；也有试验发现，约六成接受安慰剂的参与者在 7 周内并未出现症状恶化。这两条放在一起，指向同一个动作：定期重新评估“现在还需要不需要”，而不是默认永远吃下去，也不是默认一断了之。

前面六节如果只留下一句话，应该是：安全性不是靠一次体检保证的，而是靠一套固定动作保证的。具体动作，指南写得很清楚——

每次调整剂量后测心率和血压，此后每 6 个月测一次；若两次测得持续性静息心动过速（超过 120 次/分）、心律失常，或收缩压超过第 95 百分位（或有临床意义的升高），则减量并转诊专科；胍法辛引起的体位性低血压或晕厥，减量或换药。身高体重按上一节的节奏量。不做常规血检和心电图，除非有临床指征。开药前问清楚个人心脏症状与家族史（猝死、心血管症状、预激综合征、肥厚型心肌病、长 QT 综合征），有线索先查。剂量稳定后，处方和常规监测转入与初级保健的共享医疗安排，专科负责诊断、启动、滴定和复杂情况，全科负责稳定期续方——这一步决定了“长期”两个字能不能真的成立。

最后是一句边界说明：本期讨论的是群体层面的证据与通用监测规则，不构成针对任何个人的诊断或治疗建议。ADHD 的长期用药决策，应当由患者（或家属）与熟悉 ADHD 的临床人员在充分知情后共同做出。